Terapêutica da hanseníase

A hanseníase, por ser uma das doenças mais antigas que conhecemos, foi objeto das mais diversas e empíricas tentativas terapêuticas ao longo dos tempos. O primeiro tratamento efetivo foi introduzido por Mouat, em 1854, quando utilizou o óleo extraído das sementes de uma arvore chamada Chaulmoogra ⁽¹⁾. Embora com resultados módicos com esse óleo para o tratamento da hanseníase à época, sementes e mudas passaram a ser exportadas a partir do sudeste asiático e aclimatadas em várias partes do mundo. Sais e ésteres foram aperfeiçoados e usados por vias oral e endovenosa, e em aplicações hipodérmicas e, mesmo com significativos efeitos colaterais, foram mantidos como tratamento para hanseníase até o aparecimento da sulfona ⁽²⁾

Guy Faget e colaboradores ⁽³⁾, em 1941, experimentando uma glicosulfona sódica (Promin®) em pacientes de Carville, EUA, abre o ciclo das sulfonas no tratamento da hanseníase. As sulfonas já eram conhecidas desde 1833 e foram usadas como taninos artificiais e inseticidas até o aparecimento do DDT. A sulfona mãe, a diaminodifenil sulfona (DDS), só foi sintetizada por Fromm e Whittmann ⁽⁴⁾, na Alemanha em 1908, mesmo ano da síntese das sulfonamidas. Na ausência de adequados estudos toxicológicos e de segurança adequados à época, o uso de doses análogas das duas drogas fez com que efeitos indesejáveis inviabilizassem sua utilização por muitos anos.

Em seguimento a Faget e colaboradores ⁽³⁾, vários hansenologistas em diferentes regiões do Planeta como Cochrane e colaboradores ^(5), na Índia, Lowe ⁽⁶⁾,na Nigéria, Floch ⁽⁷⁾,na Guiana Francesa, confirmaram a atividade da droga em doses menores e por via oral, estabelecendo profunda mudança no tratamento da doença, até então baseado principalmente no isolamento e segregação dos pacientes.

Em 1960, Shepard ⁽⁸⁾ consegue a multiplicação do M. leprae, no coxim plantar do camundongo, podendo provar laboratorialmente a atividade da sulfona e a experimentação de novas drogas. Em contrapartida, poucos anos mais tarde, a suspeita clínica de resistência a sulfona veio a ser também demonstrada pelo mesmo método ⁽⁹⁾.

O aparecimento de resistência secundária em prevalência crescente em diversos países fez com que, em 1976, a Organização Mundial da Saúde (OMS) ⁽¹⁰⁾ recomendasse um esquema de tratamento com duas drogas em lugar da monoterapia sulfônica utilizada. A droga que seria associada a sulfona no tratamento, a rifampicina, apresentava alta atividade bactericida e havia sido usada pela primeira vez em 1963, por Opromolla ⁽¹¹⁾.

A recomendação de utilização conjunta da dapsona com a rifampicina, cujo objetivo principal era evitar o aparecimento de resistência secundaria a dapsona, não durou muito tempo, pois em 1977, Pearson ⁽¹²⁾ descreveu sulfonorresistência em cinco pacientes virgens de tratamento. Esse fato fez com que a nova recomendação, em 1981, fosse no sentido de que o tratamento padrão incluísse três drogas. A escolha da que viria a fazer parte do novo esquema recaiu sobre a clofazimina, um corante iminofenazínico originário da anilina, sintetizado em 1954.

A combinação de três drogas antimicrobianas para tratamento da hanseníase, a chamada poliquimioterapia (PQT), constitui-se no maior avanço na luta contra a doença ⁽¹³⁾.

O número de casos registrados diminuiu drasticamente principalmente pela eficácia e duração mais curta da PQT. Entretanto, o número de casos novos vem se mantendo em patamares preocupantes, demonstrando a necessidade de avaliação e estudo da problemática que impede a eliminação da endemia em muitos países ⁽¹³⁾.

O tratamento do paciente com hanseníase é a ação essencial para controle da endemia e da luta pela eliminação da hanseníase como problema de saúde pública. Portanto, ele deverá ser o mais precoce e eficaz possível para romper a cadeia epidemiológica de transmissão da doença, evitar a resistência do M. leprae à monoterapia e impedir a evolução da doença prevenindo a instalação da incapacidade física e social do paciente ^(13,14).

O tratamento integral do indivíduo com diagnóstico de hanseníase compreende além da PQT, que durante a tomada mensal de medicamentos às doses supervisionadas, deve-se avaliar o paciente para acompanhamento da evolução de suas lesões de pele, do seu comprometimento neural e verificar a presença de quadros reacionais e neurites. Ainda, os pacientes deverão receber orientações sobre as técnicas de prevenção de incapacidades ⁽¹⁵⁾.

A PQT é bastante eficiente, porém cepas resistentes passaram a ocorrer nas últimas duas décadas, alcançando 2% dentre os pacientes casos novos e 5,1% dentre os casos recidivantes tratados adequadamente, principalmente resistentes à rifampicina, a única droga bactericida do esquema ⁽¹⁶⁾. Nestes casos, a PQT pode ser repetida ou utilizar esquemas substitutivos específicos, mas deverão ser avaliados em serviço de referência ⁽¹⁵⁾.

A PQT é constituída pelo conjunto dos seguintes medicamentos: rifampicina (RFM), dapsona (DDS) e clofazimina (CFZ), com administração associada dependendo da classificação operacional dos pacientes ⁽¹⁵⁾.

Tanto em adultos quanto em crianças, aos casos de intolerância a um dos medicamentos da PQT é indicado esquema substitutivo e, em geral, são encaminhados para avaliação em serviço de referência ⁽¹⁵⁾.

Os medicamentos são administrados por dose supervisionada (mensal), tomada na unidade de saúde, associada às doses autoadministradas (diária) no domicílio. As doses supervisionadas devem ocorrer, preferencialmente, com um intervalo de 28 dias. O paciente obtém alta por cura após a administração do número de doses preconizadas pelo esquema terapêutico e de acordo com o resultado do exame dermatoneurológico, utlizando a avaliação neurológica simplificada e do grau de incapacidade física ⁽¹⁵⁾.

Para o tratamento de menores de 15 anos, o peso deverá ser o indicador mais importante. Em casos de crianças pesando mais de 50 kg, utilizar a dose de adulto. De 30 a 50 kg, utilizar as cartelas infantis (marrom/azul); e para as crianças menores de 30 kg deve-se fazer os ajustes das doses⁽¹⁵⁾.

A gravidez e o aleitamento não contraindicam a PQT padrão. No caso de pacientes coinfectados e em tratamento para HIV/AIDS, mantém-se o esquema PQT/OMS de acordo com a classificação operacional ⁽¹⁵⁾.

Há estudos que propõem o esquema unificado denominado U-MDT que buscam unificar o tratamento PQT-MB com três drogas para todos os pacientes por apenas seis meses independente de sua classificação clínica, paucibacilar ou multibacilar ⁽¹⁸⁾, no entanto, a OMS não encontrou evidências robustas de sua eficácia para sua indicação conforme suas diretrizes de 2018.

Caso seja constatado impedimento de uso de algum dos medicamentos utilizados na PQT/OMS, os esquemas substitutivos deverão ser considerados. Entretanto, o paciente deve ser avaliado em serviço de referência. Em geral, podem ser utilizadas as drogas, ofloxacino (OFX) OU minociclina (MNC), conforme abaixo:

Tabela 7. Esquema substitutivo para intolerância à DDS e CFZ.

Toda atenção possível deverá ser prestada ao paciente com suspeita de episódio reacional. A definição do tipo de reação hansênica é fundamental para instituir o tratamento para o paciente. Assim, o amplo conhecimento dos estados reacionais em hanseníase é de extrema importância. Deve ser realizado exame neurológico minucioso e em alguns casos o estado geral poderá estar comprometido. O tratamento deverá ser iniciado nas primeiras 24 horas, geralmente é ambulatorial e realizado por médico. Em alguns casos haverá a necessidade de internação, dentre outras necessidades, o tratamento cirúrgico (descompressão de nervos) associado.

A corticoterapia (prednisona) é o tratamento eletivo da reação tipo 1, a dose preconizada para início do tratamento é de 1 mg/kg/dia, e deve ser mantida até a regressão do quadro reacional e então reduzida lentamente a intervalos fixos conforme avaliação clínica ⁽¹³⁾. Avaliar todas as variáveis e considerações para utilização de corticoterapia oral por tempo prolongado – anotar peso, glicemia de jejum, pressão arterial, e proceder tratamentos profiláticos da estrongiloidíase e da osteoporose ⁽¹⁵⁾. Pulsoterapia com corticóide deverá ser avaliada nos casos de neurites de difícil controle.

Em casos de neurite, a imobilização do membro afetado deverá ser feita. Se o paciente estiver em tratamento com a PQT/OMS, a mesma não deverá ser descontinuada, somente em casos especiais após julgamento da equipe médica.

Com o objetivo de evitar a incapacidade física, o paciente deve ser sempre monitorado quanto às funções dos nervos periféricos por meio da avaliação neurológica simplificada com atenção ao grau de incapacidade.

Para o tratamento do ENH, a talidomida (alfa-N-pthali-midoglutarimide) é recomendada como droga de eleição ^(15,19-21),porém, o uso de corticosteróides é mandatório quando há envolvimento neural associado, mão e pé reacionais, neurite, irite, iridociclite, orquite, nefrite e ENH necrotizante ⁽¹⁵⁾.

A talidomida, sendo tratamento de escolha, deve ser utilizada na dose de 100 a 400 mg/dia conforme o acometimento e gravidade do quadro.

Para prescrição da talidomida, deve-se estar atento a principal contraindicação desta medicação: gravidez e mulher em idade fértil. Apenas em mulheres férteis que utilizam, no mínimo, dois métodos efetivos de contracepção (sendo pelo menos um método de barreira), a droga poderá ser considerada, mesmo assim somente nos casos em que o benefício da talidomida não seja alcançado por outros tratamentos. Observar a RDC n^o 11, de 22 de março de 2011 e Lei n^o 10.651, de 16 de abril de 2003 ⁽¹⁵⁾.

Na impossibilidade do uso da talidomida para reação tipo 2, a pentoxifilina na dose de 400 mg de 8/8 horas deve ser usada, associada ou não com a prednisona prescrita na dose de 1mg/kg/dia, ou dexametasona na dose equivalente (0,15 mg/kg/dia). Cuidados gerais para uso de corticoterapia sistêmica devem ser tomados ^(15).

No caso do uso de corticóides juntamente com talidomida, o ácido acetil salicílico deverá ser prescrito na dose 100mg/dia para evitar tromboembolismo ⁽¹⁵⁾.

Se o paciente está em uso de PQT/OMS, a mesma deve ser mantida durante o tratamento da reação hansênica. Deverá ser feita a imobilização do membro envolvido no caso de neurite associada. As doses da talidomida e do corticóide deverão ser reduzidas (lentamente) conforme a resposta terapêutica.

Betametasona ⁽²²⁾, pentoxifilina ⁽²³⁾, clofazimina ^(24,25),ácido acetil salicílico ⁽²⁶⁾, cloroquina ⁽²⁶⁾, indometacina ^(26,27) e levamisole ⁽²⁸⁾ foram também testados no tratamento do ENH. E além da talidomida e corticóides, a clofazimina mostrou-se eficaz na dose de 300mg/dia.

Deve-se sempre avaliar, principalmente nos casos de de reação hansênica (tipo 1 ou 2) com pouca melhora utilizando-se dos esquemas acima, a possibilidade de comorbidades, como: infecções concomitantes em geral, alterações hormonais, situações de estresse emocional, distúrbios de ansiedade, reinfecção, diabetes e outros ⁽¹⁵⁾.

Deve ser avaliado por serviço de referência para considerar a necessidade de descompressão cirúrgica. Podem ser considerados para uso os antidepressivos, como cloridrato de amitriptilina na dose de 25 a 300 mg por dia ou cloridrato de nortriptilina na dose de 10 a 150 mg por dia. Ainda, os neurolépticos como a clorpromazina 25 a 200 mg/dia. Ainda, anticonvulsivantes, como a carbamazepina na dose de 200 a 3000 mg por dia; e gabapentina de 900 a 2400 mg por dia ⁽¹⁵⁾.

Nas reações do tipo 1 e neurites o corticóide é a droga de escolha em doses que podem variar de 0,5 mg a 1 mg por kg/dia, mesma dosagem que deverá ser usada nas reações tipo 2. Em relação ao uso da talidomida nas reações tipo 2 até o momento não existem trabalhos sobre a segurança da droga em menores de 12 anos. Acrescenta-se, ainda, a proibição do uso em meninas pelo risco de gravidez.

A frequência de efeitos colaterais causados pela PQT relatada por publicações brasileiras tem variado bastante, de 0,61% a 45% dos pacientes em tratamento. Embora não seja grave, nem impeça a continuação do tratamento, o efeito colateral mais observado é a mudança na pigmentação da pele, que ocorre na grande maioria dos pacientes em uso de clofazimina ^(14,29–32).

É a diamino-difenil-sulfona (DDS). Droga essencialmente bacteriostática e o seu modo ação é competir com o ácido paraminobenzóico, por uma enzima, a dihidropteroato sintetase, impedindo a formação de ácido fólico pela micobactéria. Apesar de ser considerada uma droga segura na dosagem utilizada pela PQT ⁽²⁹⁾, é o medicamento do esquema que mais causa efeitos colaterais graves.

Segundo a OMS ⁽³¹⁾, o principal efeito colateral da dapsona é a reação alérgica, ocasionando desde exantemas pruriginosos até dermatite esfoliativa. Entretanto, autores brasileiros descrevem que a dapsona provoca, não raramente, anemia hemolítica, metahemoglobinemia, icterícia, reações psicóticas e síndrome dapsona^(14,29–32). A tabela 8 mostra a frequência dos efeitos colaterais encontrados em estudo com 174 pacientes em uso de PQT tratados na Região Metropolitana da Grande Vitória-ES, Brasil ⁽¹⁴⁾.

Alterações hepáticas quando ocorrem, são mais freqüentes nos primeiros 3 meses de tratamento. Manifestam-se geralmente com aumento das bilirrubinas e das transaminases, com ou sem icterícia ⁽¹⁴⁾.

Tem potente ação bactericida contra o M. leprae ⁽¹¹⁾ e atua inibindo o RNA polimerase dependente de DNA. Poucos efeitos colaterais têm sido reportados com a administração mensal ⁽¹³⁾.

Entretanto, existem várias publicações relatando principalmente efeitos como erupções cutâneas, púrpura trombocitopênica, hepatite, síndrome gripal, anemia hemolítica, choque, insuficiência respiratória e insuficiência renal aguda^{(14,29–31,33,34)}.

A clofazimina é um corante rimino-fenazínico com ação tanto bacteriostática quanto anti-inflamatória, cujo mecanismo de ação pouco conhecido, provavelmente o faz por ação direta sobre o DNA bacteriano^(35,36). A clofazimina é bem tolerada e poucos efeitos colaterais são relacionados a ela, e todos de baixa gravidade. Os mais importantes são: hiperpigmentação da pele, conjuntiva e líquidos orgânicos; ressecamento tegumentar e secura ocular; sintomas gastrointestinais: dor abdominal, náusea, vômito, diarreia, anorexia, perda de peso e obstrução intestinal. Como efeito colateral mais grave o paciente pode apresentar a síndrome do intestino delgado, caracterizada por diarreia persistente, perda de peso e dor abdominal^(14,35)